Monster Highway est un jeu de plateau dans lequel 2 à 4 joueurs construisent des routes à l'aide de tuiles pour atteindre leur base. Après la fusion nucléaire d'une centrale, le lac voisin est rapidement saturé de radioactivité.
Personne n'est à l'abri dans Monster Highway ! Un alligator dans le lac se transforme en un monstre qui défonce les routes et écrase les voitures. Soyez le premier à construire votre route et à conduire votre voiture du point zéro jusqu'à votre base pour gagner le jeu. Méfiez-vous du monstre et de vos adversaires.
Pour commencer, les joueurs reçoivent au hasard 5 tuiles route et 1 carte monster buster pour leur main.
À votre tour, lancez les deux dés spéciaux qui représentent une voiture, un monstre ou une route. Si une route apparaît, jouez une tuile route de votre main. Si l'image d'une voiture apparaît, lancez le dé à six faces pour déterminer le nombre de cases que votre voiture peut parcourir. Si un monstre apparaît, tirez une carte monstre et voyez sur quelle case le "monstre" atterrit.
Le but est de créer une route à partir de tuiles de route qui mène du centre du plateau, le "point zéro", à la base du joueur. La voiture du joueur se déplace sur la route construite et une fois que la voiture est arrivée à la base, le joueur gagne la partie.